Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原稳态”在多囊肾病引发发展中的作用机制及靶向干预策略

常会生殖细胞显性多苞乳腺癌（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最常会见的遗传性乳腺癌，发病率将近为1/500~1/1000，医专攻表现为外侧肾苞肿进行性扩大，引致病变性衰退，将近半数患者60岁同一时间进入终末期乳腺癌。同类型的研究者表明，与出现异常会的肺脏上皮线粒体相比，苞蒸上皮线粒体的一个主要线粒体生物专攻改变是线粒体基本上和功能性的异常会，进而引致氧压力（oxidative stress）素质消退，但ADPKD中会氧催化反应稳态失衡在疾病愈演愈烈发展中会的作用及其的系统仍不清楚，也缺乏针对性的病患拟议。

2020年7月底29日，天津医科大专攻陈宇鹏/张丽荣大专攻教授与山东省立医院泌尿外科手术中会心熊晖主任合作于Science Translational Medicine发表题为“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的社论，该研究者提出ADPKD发病的“氧催化反应稳态失衡”专攻说，并建立了靶向增殖NRF2酪氨酸的抗氧闭环的干预策略。

研究者人员首先通过肽第三组专攻更为出现异常会血清和ADPKD血清肺脏第三组织，得出，在ADPKD血清肺脏第三组织中会，极多抗氧酶和抑制分子会隐含下滑，而这其中会以外为抗氧转录表征NRF2下游的靶基因序列。全面性的分析推断出，NRF2在ADPKD血清和患者肺脏第三组织中会隐含下滑，而且，其下滑与第三组织中会氧应激素质深褐色负相关，与疾病进展深褐色正相关。这一结果指引，NRF2酪氨酸的抗氧闭环的异常会，很这样一来是引致苞蒸上皮线粒体氧压力素质消退以及疾病愈演愈烈发展的原因。

ADPKD中会NRF2的两个代谢闭环KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性增加，引致NRF2的肽稳定性增高，从而促进NRF2代谢。通过多种ADPKD血清模型的功能性专攻研究者，研究者人员推断出，敲低Nrf2引致疾病进展加速，而运用于NRF2的-HT则可以必要迟滞疾病的进展。

以往的研究者推断出，NRF2作为转录表征，其意味著是通过相结合在靶基因序列的组蛋白区内，进而抑制基因序列的隐含。研究者人员相结合转录第三组、表征第三组等多第三组专攻研究者策略，推断出NRF2在全基因序列第三组区域内主要是相结合在基因序列的增强子区内，而相结合在组蛋白区内的则不足5%。制剂抑制NRF2隐含后，NRF2应征脱氧核糖核酸与此相反酶P300，主要增加了增强子区内脱氧核糖核酸的与此相反素质，进而抑制增强子，上调增强子驱动的下游靶基因序列隐含。全面性肽序列和生化实验者的分析得出，NRF2具有一段无序序列（Intrinsic disorder region， IDR），可以在毒素肾脏愈演愈烈相变（phase separation），而其相变功能性对于应征转录共五抑制表征和抑制靶基因序列隐含都是能够的。

综上，该研究者阐释了ADPKD中会NRF2酪氨酸的抗氧闭环上调的的系统，验证了氧催化反应稳态失衡在出现异常会线粒体苞性再生过程中会的举足轻重作用及其的系统，提出了靶向抑制NRF2用于疾病病患的实验者典范。托伐普坦是目同一时间医专攻病患ADPKD的唯一制剂，但该药价格昂贵，伴有多尿，口渴等多种副作用，并有潜在的胰脏有毒，因此针对ADPKD的经常性病患急需更加人身安全必要的制剂。该社会活动中会运用于的NRF2的-HTSFN（sulforaphane）来自多种十字花科类树种，如西兰花、菜花等，这一研究者指引通过调整乳制品可更佳肺脏功能性，迟滞疾病的进展，为ADPKD的病患发放了一个全新的人身安全必要的经常性策略，具有不太好的医专攻再生意义。同时，生化分子会的系统的揭示，也极大的多样了信息技术内对于NRF2这一举足轻重的转录表征意味著的分子会的系统的熟识，对于氧应激、生物大分子会相变的功能性和的系统以及基因序列隐含抑制等信息技术都有不太好的参考意义。

原始原文：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.